De un modelo de laboratorio a la gente.

Empieza por identificar el modelo y la afirmación

Decir «el compuesto funcionó» es demasiado impreciso para evaluarlo. Un informe útil explica qué se estudió, en qué células o especies, por qué vía, con qué exposición, frente a qué comparador y mediante qué resultado. Una molécula puede modificar una vía en células cultivadas sin mejorar un resultado importante para los pacientes. Un animal puede mostrar una respuesta fisiológica sin reproducir la enfermedad humana ni la forma en que se usaría el tratamiento.

La FDA describe el trabajo no clínico como pruebas in vitro con células o tejidos, modelos informáticos in silico y estudios in vivo en animales. Estas pruebas ayudan a decidir si es probable que un estudio clínico sea seguro; no sustituyen la evidencia obtenida en personas.12

Qué pueden mostrar los modelos de células y tejidos

Los sistemas celulares permiten aislar un receptor, una vía, una señal de toxicidad o una interacción en condiciones controladas. Las células de origen humano pueden aportar información biológica relevante, pero un cultivo aislado no reproduce todas las características de una persona, como el comportamiento, la adherencia y las interacciones entre órganos. Los sistemas más complejos pueden incluir varios tipos celulares y flujo de líquidos. Por ejemplo, investigadores de la FDA han estudiado un sistema microfisiológico hepático con varios tipos de células relacionadas con el hígado para investigar toxicidad, metabolismo y distribución de fármacos. Estos sistemas modelan interacciones seleccionadas, no toda la circulación ni el sistema inmunitario humano; aún deben demostrarse su reproducibilidad y su utilidad para la decisión concreta.

El resultado también depende del tipo celular, el historial de pases, las condiciones de cultivo, las características genéticas, el tiempo de exposición, la prueba elegida y si la concentración puede alcanzarse en personas. Una concentración elevada que modifica una vía no demuestra que exista una dosis clínica útil o segura si la exposición y la selectividad no se relacionan con la farmacología humana.110

Qué aportan los estudios en animales y qué no resuelven

Los estudios en animales permiten investigar la exposición de todo el organismo, los efectos en los órganos, el comportamiento y la toxicidad a lo largo del tiempo. Las buenas prácticas de laboratorio establecen requisitos mínimos para personal, instalaciones, protocolos, registros, informes y garantía de calidad en estudios no clínicos regulados.

Un modelo animal es una aproximación seleccionada, no una copia completa de la enfermedad humana. Las diferencias entre especies en receptores, metabolismo, respuesta inmunitaria, anatomía, esperanza de vida, enfermedades de base y alojamiento pueden modificar tanto los beneficios como los daños. Un modelo puede representar un aspecto de una enfermedad y omitir otros que importan más a los pacientes.12

La reproducibilidad importa al trasladar los resultados

Un trabajo preclínico sólido necesita explicar por qué se eligió el modelo, definir resultados de antemano, emplear controles apropiados e informar con transparencia de hallazgos positivos y negativos. Los estudios pequeños pueden ser sensibles a una sola observación ausente o inusual; la comunicación selectiva puede hacer que una intervención parezca más fiable de lo que es. Las revisiones de investigación traslacional señalan como problemas recurrentes la relevancia de los modelos, la estandarización de protocolos, la validación y la comunicación de resultados negativos. ARRIVE 2.0 es una guía para informar sobre investigación animal: pide describir la unidad experimental, el tamaño de muestra, la aleatorización, el enmascaramiento, las medidas de resultado y los métodos estadísticos. Un informe completo ayuda a evaluar el sesgo; una lista de comprobación por sí sola no garantiza que el diseño o los resultados sean válidos.48

Los métodos no clínicos están cambiando

La evidencia no clínica puede proceder de estudios en animales, sistemas de células y tejidos, modelos informáticos y otros métodos. Cada método debe ser fiable y adecuado para la pregunta concreta; un modelo de origen humano no predice automáticamente lo que ocurrirá en una persona solo porque sus células sean humanas. En septiembre de 2026 la FDA publicó una norma final directa de EE. UU. que cambia la terminología de determinados reglamentos para reconocer de forma más amplia los métodos no clínicos. Tal como se publicó, su entrada en vigor está prevista para el 4 de febrero de 2027 y depende del proceso de comentarios aplicable a este tipo de norma. La FDA indica que la norma no exige un método concreto ni modifica sus estándares de evidencia. No establece que los estudios en animales nunca sean necesarios ni que una alternativa concreta esté validada para todas las decisiones.9213

La seguridad y la primera dosis en humanos son preguntas distintas

Antes de un primer estudio en humanos, los programas no clínicos investigan toxicidad, farmacología y farmacocinética para identificar posibles órganos afectados, relaciones entre dosis o exposición y efectos, reversibilidad cuando sea pertinente y parámetros que deban vigilarse. ICH M3(R2) describe un desarrollo escalonado: los primeros estudios en humanos suelen comenzar con una exposición relativamente baja y avanzar solo cuando la información de seguridad respalda la siguiente etapa.

La dosis inicial es una decisión de gestión de riesgos basada en el conjunto de datos no clínicos, no una conversión directa de una dosis eficaz en animales. Importan la especie apropiada, un nivel sin efectos adversos observados u otro enfoque justificado basado en la exposición —como el nivel mínimo de efecto biológico previsto—, los efectos farmacodinámicos, la farmacocinética, los riesgos específicos de la molécula y el diseño del estudio. Un margen de seguridad no demuestra que la intervención funcione, y un estudio inicial tranquilizador no puede descartar daños raros o tardíos.312

La farmacología de seguridad aporta otra capa de evidencia

La toxicología general no es la única cuestión de seguridad preclínica. ICH S7A describe la farmacología de seguridad como el estudio de si una sustancia afecta a funciones vitales, normalmente mediante una batería básica que evalúa los sistemas cardiovascular, nervioso central y respiratorio antes de la exposición en humanos. Pueden necesitarse estudios adicionales específicos del producto si su farmacología o una señal inicial lo justifican. Estos estudios ayudan a identificar peligros y orientar la vigilancia, pero no demuestran que un producto sea seguro en personas: la interpretación depende de la exposición, la relevancia de la especie y de las pruebas, la calidad del estudio y los datos clínicos posteriores.11

Qué cambia al estudiar a personas

La investigación clínica incorpora variabilidad humana, consentimiento informado, vigilancia definida en el protocolo, una población especificada de antemano y resultados que pueden importar directamente a los pacientes. La fase 1 puede centrarse en tolerabilidad, exposición y farmacología; los estudios posteriores evalúan efectos en personas con la enfermedad y los comparan con un control apropiado. El primer estudio en humanos es un nuevo experimento, no una simple confirmación.

Los investigadores deben definir quién puede participar, cómo se vigilará la exposición, qué resultados y daños se registrarán y cuándo se detendrá o modificará el estudio. Una señal de actividad en un estudio inicial pequeño puede justificar una mejor pregunta, pero no demuestra un beneficio comparativo, su duración ni un perfil completo de seguridad.56

Considera la exposición, el resultado y la población conjuntamente

Pregunta si la concentración o el nivel en el tejido estudiado puede alcanzarse de forma segura en seres humanos, si el fármaco activo o metabolito medido es comparable y si los tiempos corresponden al uso clínico propuesto. La concentración total en sangre no equivale necesariamente a la concentración libre en el lugar donde actúa el fármaco; usar la misma dosis en miligramos por kilogramo en distintas especies no garantiza una exposición equivalente. Pregunta también si el resultado medido es importante para los pacientes o solo un indicador indirecto, si el seguimiento es suficiente y si la población estudiada se parece a las personas que podrían usar la intervención.

Otras enfermedades, medicamentos concomitantes, edad, sexo, genética, función de los órganos, adherencia y contexto social pueden influir en el resultado observado. Un efecto en un modelo seleccionado o en un grupo de ensayo muy seleccionado puede no ser generalizable.76

Cinco preguntas para evaluar el paso a humanos

1. ¿Qué modelo se utilizó y qué parte de la biología humana representa? 2. ¿Qué exposición, vía, comparador y resultado produjeron el hallazgo? 3. ¿Se validó y replicó el modelo, y se comunicaron los resultados negativos o inciertos? 4. ¿Qué evidencia no clínica respalda la seguridad en humanos y qué queda sin estudiar? 5. ¿Se ha evaluado el hallazgo en personas mediante un resultado importante para los pacientes, una comparación adecuada y suficiente seguimiento?

Si la última respuesta es no, lo más preciso suele ser hablar de «evidencia preclínica» o «hipótesis mecanística», no de «tratamiento demostrado».