¿Por qué la respuesta del cuerpo puede cambiar con el tiempo?

Desensibilización rápida y tolerancia más lenta.

La desensibilización significa una respuesta reducida durante una exposición continua o repetida. La taquifilaxia suele describir una forma especialmente rápida. La tolerancia suele describir una pérdida de respuesta más gradual durante días o semanas. Estas etiquetas son convenciones, no límites temporales universales.

Pueden contribuir varios cambios. Los receptores pueden adquirir etiquetas de fosfato mediante un proceso llamado fosforilación o disminuir en la superficie celular. La señalización posterior puede cambiar o un mediador puede agotarse. El organismo también puede responder de una forma que contrarreste el efecto.21

La exposición y la respuesta son medidas diferentes.

La exposición y la respuesta son medidas diferentes. Un efecto menor puede reflejar una concentración más baja en lugar de un objetivo menos receptivo. La absorción, el aclaramiento, la función renal o hepática, los alimentos, los medicamentos concomitantes y la adherencia pueden cambiar la exposición. Si el medicamento alcanza concentraciones similares a lo largo del tiempo pero la respuesta es menor, se vuelve más plausible una adaptación en la forma en que responde el organismo; esto se llama adaptación farmacodinámica. Ambos procesos pueden ocurrir juntos, por lo que una experiencia de antes y después no puede identificar la causa por sí sola.31

Tolerancia y resistencia describen diferentes cuestiones.

La tolerancia generalmente describe una respuesta reducida a un fármaco después de una exposición repetida. En el tratamiento antimicrobiano y contra el cáncer, la resistencia comúnmente se refiere a organismos o células tumorales que ya no responden como se esperaba; El término también se utiliza en otros contextos clínicos, por lo que su significado depende del entorno. La resistencia en células o microorganismos cancerosos puede estar presente antes del tratamiento o surgir durante el mismo. Un medicamento también puede parecer menos eficaz porque la enfermedad progresó, el objetivo cambió o el resultado se midió más tarde.28

La dependencia, la abstinencia y la adicción plantean preguntas diferentes

La dependencia física es un estado adaptativo en el que reducir o suspender la exposición regular puede producir abstinencia. Puede ocurrir con un uso médico apropiado y por sí solo no crea adicción. La adicción implica la búsqueda o el uso compulsivo a pesar de las consecuencias dañinas y el control deficiente. La tolerancia o el retraimiento pueden acompañar a la adicción, pero ninguna de ellas es suficiente para diagnosticarla. La abstinencia es específica del medicamento y puede reflejar un rebote cuando se exponen cambios contrarreguladores después de suspenderlo.562

Un ejemplo clínico: la tolerancia a los nitratos

Una etiqueta histórica estadounidense para un parche de nitroglicerina utilizado para prevenir la angina resume estudios controlados que midieron la tolerancia al ejercicio durante la exposición continua a nitratos. En la mayoría de esos estudios, el efecto antianginoso medido ya no se distinguía del placebo a las 24 horas o menos, aunque algunos ensayos con parches informaron efectos mantenidos. La misma etiqueta describe un estudio controlado en el que la tolerancia al ejercicio al final de un intervalo sin fármaco fue menor que con placebo, un posible hallazgo de rebote. Este ejemplo muestra por qué son importantes un punto temporal y un comparador, y por qué la tolerancia y el rebote merecen una atención separada. No implica que todos los medicamentos se comporten de esta manera ni proporcionen un programa de tratamiento.7

Una pregunta sobre evidencia elaborada

Si un medicamento para la presión arterial parece tener un efecto menor después de varias semanas, las posibles explicaciones incluyen un cambio en el cumplimiento, una eliminación más rápida después de un nuevo medicamento, una contrarregulación fisiológica, una progresión de la enfermedad o diferentes condiciones de medición. Un estudio cuidadoso define el resultado y los momentos, rastrea la exposición y los medicamentos concomitantes e incluye una comparación relevante. Una lectura más elevada no puede distinguir estas posibilidades.43

Los cambios pueden ser locales o en todo el sistema.

Una respuesta puede desvanecerse en un tejido mientras otro efecto permanece. La internalización del receptor, el acoplamiento alterado y la retroalimentación posterior pueden ser específicos de cada tejido, y un medicamento puede tener varios objetivos con diferentes tasas de adaptación. Por lo tanto, un ensayo de cultivo celular puede mostrar desensibilización de una señal sin establecer tolerancia al efecto importante del medicamento para el paciente. Un resultado clínico necesita la población, la exposición, el resultado y el momento relevantes.214

El rebote no es prueba de adicción

Cuando un fármaco ha estado suprimiendo un proceso fisiológico, la contrarregulación puede hacerse visible una vez que disminuye la exposición. El rebote resultante puede parecerse a la condición original o producir un nuevo síntoma, pero por sí solo no muestra un uso compulsivo o un control deficiente. Por el contrario, la ausencia de una abstinencia evidente no prueba que un medicamento no tenga efectos adversos o que su uso por parte de una persona no sea complicado. La dependencia y la adicción requieren pruebas diferentes.256

Cómo estudiar una respuesta cambiante

Para investigar una respuesta cambiante, los investigadores pueden preespecificar mediciones repetidas de resultados, documentar el momento de la dosis y los medicamentos concomitantes, medir la exposición cuando sea relevante y retener un grupo de comparación. Deben informar los retiros, las observaciones faltantes, los cambios de protocolo y si se planificaron análisis antes de observar los datos. Una sola medición posterior al tratamiento puede describir un patrón, pero no puede establecer el mecanismo que lo produjo.41

Por qué los cambios de antes y después necesitan una comparación

Una respuesta que se vuelve más pequeña después de una exposición repetida es un patrón a investigar, no un diagnóstico de tolerancia. Los síntomas y las mediciones fluctúan, las personas pueden cambiar la forma en que toman un medicamento y la regresión hacia un valor habitual puede hacer que una primera medición extrema parezca haber mejorado o empeorado por sí sola. Un grupo de comparación simultáneo, momentos preespecificados y mediciones de exposición ayudan a separar la adaptación de esas alternativas. Incluso entonces, el resultado se aplica al resultado, producto y población estudiados; no explica automáticamente todos los efectos del medicamento.431

Qué preguntar cuando cambia una respuesta

¿Qué cambió: la concentración, la respuesta molecular, los síntomas, el valor de laboratorio o el resultado importante para el paciente? ¿Durante qué período y medido cómo? ¿Podrían explicarlo la exposición, las interacciones, la función de los órganos o la progresión de la enfermedad? ¿El mecanismo propuesto es farmacocinético, farmacodinámico, conductual o mixto? ¿La fuente distingue tolerancia, desensibilización, dependencia, abstinencia, adicción y resistencia? Esta página es educativa y no es motivo para modificar o suspender un tratamiento individual.45