Come gli studi clinici confrontano i trattamenti.

Inizia dalla domanda e dal confronto

Prima di leggere un risultato, individua la popolazione, l’intervento, il comparatore e l’esito. Un placebo permette di chiedersi se gli esiti differiscano rispetto a un confronto privo del componente attivo. L’assistenza abituale pone una domanda diversa: aggiungere o sostituire un trattamento migliora gli esiti nel contesto in cui le cure vengono normalmente fornite? Un comparatore attivo mostra il confronto con un altro trattamento specifico, che può essere la cura standard o un’altra opzione attiva.

Un confronto senza trattamento o con dati storici può risentire maggiormente di cambiamenti nel rischio di base, nella diagnosi, nelle cure di supporto e nella selezione dei partecipanti. Ricevere un placebo non significa necessariamente non ricevere alcuna cura: in uno studio su un trattamento aggiuntivo, entrambi i gruppi possono ricevere le stesse cure di base, mentre uno riceve il trattamento sperimentale e l’altro un placebo. Il risultato riguarda quindi l’aggiunta del trattamento in quel contesto.

Se sia etico non somministrare una terapia efficace dipende dalla condizione, dalle cure disponibili e dal disegno dello studio. Il comparatore determina che cosa significhi «migliore». Un trattamento può superare il placebo senza che si sappia come si confronti con le cure standard attuali.

Un confronto di non inferiorità chiede se un nuovo intervento non sia peggiore di un comparatore attivo oltre un margine stabilito in anticipo, chiamato margine. Una differenza non significativa da sola non dimostra la non inferiorità. Per interpretarlo contano anche la dose e i tempi del comparatore, l’aderenza e l’eventuale trattamento di salvataggio.134

La non inferiorità può comunque indicare una differenza

Immagina uno studio ipotetico in cui un punteggio più alto sia migliore e il risultato del nuovo trattamento meno quello standard sia −5 punti, con un intervallo di confidenza al 95% da −8 a −2. Se il margine di non inferiorità stabilito in anticipo è −10 punti e l’analisi soddisfa gli altri requisiti dello studio, l’intervallo si trova sopra quel margine: il risultato è compatibile con la non inferiorità secondo quella regola. Tuttavia, l’intervallo è anche sotto lo zero: non dimostra effetti uguali ed è compatibile con un beneficio medio inferiore per il nuovo trattamento. Se una perdita fino a 10 punti sia accettabile dipende dall’esito, dalle prove sul trattamento standard, dai possibili vantaggi e dal contesto clinico. Un margine non può essere giustificato a posteriori perché il risultato è conveniente.49

Che cosa apporta la randomizzazione

In uno studio randomizzato, un procedimento casuale pianificato assegna i partecipanti ai gruppi. Una sequenza imprevedibile e generata correttamente aiuta a bilanciare, in media, i fattori prognostici noti e sconosciuti, ma non garantisce gruppi identici in un singolo studio. Separatamente, l’occultamento dell’assegnazione impedisce al team che arruola i partecipanti di conoscere la prossima assegnazione e selezionarli di conseguenza. Controlla quante persone sono state assegnate, le caratteristiche iniziali, il rapporto di assegnazione e come la sequenza è stata generata e nascosta.1912

Occultamento dell’assegnazione e cecità

L’occultamento dell’assegnazione e la cecità risolvono problemi diversi. Il primo protegge il processo di assegnazione prima che una persona entri in un gruppo. La cecità riduce l’influenza della conoscenza dell’assegnazione dopo che è avvenuta. Possono essere tenuti all’oscuro i partecipanti, i medici, i valutatori degli esiti e gli analisti, oppure solo alcune di queste persone. Quando la cecità non è possibile, esiti oggettivi e valutazioni indipendenti possono ridurre alcuni bias, ma aspettative, trattamenti concomitanti, segnalazioni e decisioni cliniche possono comunque differire. Le indicazioni della FDA sugli studi in aperto descrivono la randomizzazione come un modo per limitare le differenze sistematiche iniziali e la cecità come un modo per ridurre differenze nelle cure, nelle valutazioni e nelle aspettative.57

Leggi l’esito prima del titolo

L’esito primario e il momento in cui viene misurato dovrebbero essere stabiliti in anticipo. Gli esiti importanti per i pazienti descrivono come le persone si sentono, svolgono le attività o sopravvivono; misure di laboratorio o di imaging possono essere utili, ma possono essere indicatori surrogati. Un cambiamento statisticamente evidente in un surrogato non dimostra automaticamente un beneficio importante per i pazienti. Considera la definizione dell’esito, quale direzione indichi un beneficio, il metodo di misura e la durata del follow-up.

Valuta i danni insieme ai benefici: chiediti come sono stati definiti e raccolti gli eventi avversi, quanti partecipanti hanno fornito dati, se sono state riportate la gravità e le interruzioni della terapia, e se il follow-up è stato abbastanza lungo da individuare effetti tardivi. La randomizzazione aiuta a confrontare i gruppi, ma uno studio piccolo potrebbe non rilevare danni gravi poco frequenti.628

Segui i partecipanti e i gruppi assegnati

Un diagramma di flusso dovrebbe mostrare quante persone sono state valutate, randomizzate, trattate, seguite e incluse nell’analisi di ciascun esito. Il principio di intention-to-treat mantiene i partecipanti nei gruppi a cui erano stati assegnati, anche se non hanno seguito perfettamente la terapia; ciò aiuta a preservare il confronto randomizzato originale. Da solo, però, non specifica come gestire ogni dato mancante o evento successivo.

Chiediti cosa accade nell’analisi se qualcuno interrompe il trattamento o inizia un farmaco di salvataggio. Una domanda basata sulla strategia di trattamento può usare gli esiti indipendentemente da questi eventi; una domanda ipotetica chiede quali esiti si sarebbero potuti osservare in uno scenario definito in cui l’evento non fosse avvenuto. Sono effetti diversi, spesso basati su ipotesi diverse. Analisi per protocollo o secondo il trattamento ricevuto possono rispondere ad altre domande, ma escludere partecipanti dopo la randomizzazione può reintrodurre differenze tra i gruppi. Cerca la domanda stabilita in anticipo, le ipotesi sui dati mancanti e le analisi di sensibilità: l’etichetta «intention-to-treat» non è una descrizione completa.5101112

La generalizzabilità fa parte del risultato

La randomizzazione sostiene un confronto causale nella popolazione arruolata nello studio. Non garantisce che la stima sia applicabile a persone escluse per età, altre malattie, farmaci concomitanti, gravità della malattia, lingua, area geografica o accesso al follow-up. Confronta i criteri di ammissibilità, il rischio iniziale, l’intensità del trattamento, l’aderenza, il monitoraggio e le cure di base con il contesto in cui il risultato potrebbe essere usato. Uno studio molto controllato può rispondere a una domanda più ristretta rispetto alla pratica abituale. Gli studi pragmatici possono rispecchiare meglio le cure quotidiane, pur consentendo maggiori variazioni nel trattamento e nella misurazione. Nessuna etichetta sostituisce l’esame del protocollo, della popolazione e degli esiti effettivi.17

Una lista di domande per confrontare

A quale decisione o domanda voleva rispondere lo studio? Qual era esattamente il comparatore: la cura abituale attuale, un placebo o un altro trattamento attivo? Come sono stati assegnati i partecipanti e come sono state protette l’assegnazione e la valutazione degli esiti dalla conoscenza anticipata? Quali benefici e danni importanti per i pazienti sono stati misurati, per quanto tempo e con quale incertezza? Quante persone sono state perse al follow-up o escluse, come sono stati gestiti gli esiti mancanti e la popolazione somiglia alle persone che interessano? Se il rapporto non risponde a queste domande, una differenza può essere reale, ma entità, durata, sicurezza e rilevanza possono rimanere incerte.711