¿Agonista, antagonista... o algo intermedio?

La unión es sólo la primera cuestión.

Un ligando es una molécula que puede unirse a un receptor. La afinidad describe la tendencia de ambos a formar un complejo en condiciones específicas. Una constante de disociación en equilibrio resume la unión cuando la unión y la separación han alcanzado un equilibrio. Las tasas de asociación y disociación responden a otra pregunta: con qué rapidez se unen y se separan.

La eficacia describe la respuesta que un ligando puede producir después de unirse, en relación con una respuesta de referencia en un sistema específico.

La potencia describe la concentración o dosis necesaria para producir un efecto definido. La CE50 es una concentración que produce la mitad de un efecto máximo especificado, mientras que la DE50 es una medida basada en la dosis. La potencia está influida por la afinidad y la eficacia. También influyen el número de receptores, la amplificación de la señal, el tiempo de exposición y la forma de realizar el ensayo. Que se necesite una concentración menor para producir un efecto no hace que un medicamento sea mejor, y la eficacia en un ensayo celular no es lo mismo que la eficacia terapéutica en las personas.21

Agonistas completos y agonistas parciales.

Un agonista completo puede producir la respuesta máxima de referencia del sistema en las condiciones del experimento. Un agonista parcial puede activar el mismo receptor pero alcanza un máximo más bajo incluso cuando el receptor está ocupado en concentraciones elevadas. La palabra parcial no significa la mitad de eficaz en cada persona o en cada dosis. En presencia de un agonista completo, un agonista parcial puede competir por la ocupación del receptor y reducir la respuesta combinada, por lo que puede parecer un agonista en un contexto y un antagonista en otro.12

Antagonismo neutral, competitivo y no competitivo.

Un antagonista neutro tiene afinidad por un receptor pero, en el sistema que se está midiendo, no aumenta ni disminuye de manera mensurable la actividad inicial. Un antagonista competitivo reversible puede reducir la ocupación del agonista. En un experimento de concentración-respuesta, esto suele desplazar la curva del agonista hacia la derecha, mientras que el máximo original puede seguir siendo alcanzable si hay suficiente agonista. Un antagonista no competitivo puede reducir la señalización a través de otro sitio o mecanismo. Esto puede disminuir el máximo observado, de modo que aumentar el agonista quizá no restaure por completo la respuesta. Un máximo reducido por sí solo no identifica el mecanismo molecular: la reserva del receptor, la disociación lenta o la interferencia aguas abajo también pueden afectar la curva observada.1328

Agonismo inverso y contexto de respuesta.

Algunos receptores muestran actividad constitutiva: señalización mensurable incluso sin un ligando externo. Un agonista inverso estabiliza preferentemente un estado de receptor menos activo y reduce esa actividad inicial; un antagonista neutro ocupa el receptor sin cambiar la actividad inicial en el ensayo. La densidad del receptor, las proteínas de acoplamiento, la amplificación posterior, el tiempo y la vía de señalización medida pueden cambiar el resultado. Por tanto, un ligando puede ser un agonista en un ensayo y un agonista débil o un antagonista en otro. La selectividad es relativa, no es lo mismo que especificidad.1345

Un receptor puede enviar señales a lo largo de diferentes rutas.

Un receptor puede conectarse a más de una vía de señalización. En una célula y un experimento concretos, un agonista puede favorecer una vía medida en relación con otro agonista utilizado como referencia; los investigadores llaman a esto sesgo de ligando o selectividad funcional. La comparación depende de la referencia, las vías, el momento y la sensibilidad de los ensayos. Las diferencias en la abundancia de receptores o la maquinaria celular también pueden cambiar el patrón. Una afirmación de un laboratorio sobre un sesgo en la vía no demuestra por sí sola que un medicamento cause menos daños o mejores resultados en las personas: esas afirmaciones requieren evidencia clínica.95

Un experimento simple de concentración-respuesta

Imaginemos un tejido en el que un agonista de referencia produce una respuesta máxima de 100 unidades. El compuesto A alcanza 100 unidades a 10 nanomolar; el compuesto B alcanza 60 unidades incluso en una concentración mucho mayor; el compuesto C no produce respuesta por sí solo, pero hace que el agonista de referencia requiera una concentración mayor. En ese experimento, A se comporta como un agonista total, B como un agonista parcial y C como un antagonista cuyo patrón es compatible con el antagonismo competitivo. Un desplazamiento hacia la derecha por sí solo no prueba que C compita en el mismo sitio receptor; se necesitan estudios de unión y otros experimentos para comprobar ese mecanismo. El ejemplo muestra cómo surgen las etiquetas a partir de una comparación. No establece la dosis en humanos, la durabilidad, los efectos adversos, la distribución en los tejidos ni el beneficio en un resultado importante para el paciente.248

Lo que un ensayo de receptor no puede responder por sí solo

Un experimento de unión puede mostrar que una molécula interactúa con un objetivo, pero por sí solo no puede demostrar que la interacción con el objetivo cambia un síntoma o previene una enfermedad. Una señal celular puede estar aguas abajo de varios receptores y un biomarcador puede moverse sin mejorar la forma en que una persona se siente o funciona. Incluso un ensayo en humanos bien controlado puede responder sólo a su población, dosis, comparador y período de seguimiento preespecificados. Mantenga los niveles separados: unión, respuesta celular, respuesta de tejido o circuito y resultado importante para el paciente. Pase de un nivel al siguiente sólo cuando la evidencia los conecte.467

¿Por qué la concentración y la dosis son diferentes?

La concentración es la cantidad de una sustancia en un volumen medido; la dosis es la cantidad administrada. Una dosis se traduce en concentración mediante absorción, distribución, metabolismo, aclaramiento y tiempo. Dos estudios pueden utilizar la misma dosis pero producir una exposición diferente, mientras que una concentración alta en un ensayo de laboratorio puede no alcanzarse nunca en el tejido humano. Por eso, al interpretar una afirmación sobre potencia hay que considerar la vía de administración, la formulación, el momento de la muestra y la población estudiada. La curva de concentración-respuesta describe el sistema probado, no una regla de dosificación personal.26

Una afirmación sobre el mecanismo es un punto de partida

Cuando un titular dice que un medicamento se dirige a un receptor, pregunte qué receptor y subtipo se estudiaron, si el resultado fue una medida de unión, una señal celular, una respuesta tisular o un resultado en personas, qué ligando de referencia y criterio de valoración se utilizaron, y si los beneficios y daños se midieron durante un período significativo. Un objetivo explica una pregunta de investigación; no establece que un tratamiento funcione, esté aprobado o sea seguro para una persona en particular.246