Agonista, antagonista o qualcosa di intermedio?

Il legame è solo la prima domanda

Un ligando è una molecola che può legarsi a un recettore. L'affinità descrive la tendenza dei due a formare un complesso in condizioni specificate. Una costante di dissociazione all’equilibrio riassume il legame quando legame e distacco hanno raggiunto un equilibrio. I tassi di associazione e dissociazione rispondono a una domanda diversa: con quale rapidità avvengono il legame e il distacco.

L'efficacia descrive la risposta che un ligando può produrre dopo il legame, rispetto a una risposta di riferimento in un sistema specificato.

La potenza descrive la concentrazione o la dose necessaria per produrre un effetto definito; EC50 è una concentrazione che produce la metà di un effetto massimo specificato, mentre ED50 è una misura basata sulla dose. La potenza è influenzata dall'affinità e dall'efficacia. Influiscono anche il numero di recettori, l'amplificazione del segnale, il tempo di esposizione e il modo in cui viene eseguito il test. Una concentrazione inferiore necessaria per un effetto non rende un medicinale migliore e l’efficacia in un test cellulare non è la stessa dell’efficacia terapeutica nelle persone.21

Agonisti completi e agonisti parziali

Un agonista completo può produrre la risposta massima di riferimento del sistema nelle condizioni dell'esperimento. Un agonista parziale può attivare lo stesso recettore ma raggiunge un massimo inferiore anche quando il recettore è occupato ad alte concentrazioni. La parola parziale non significa che la metà sia efficace in ogni persona o ad ogni dose. In presenza di un agonista completo, un agonista parziale può competere per l’occupazione del recettore e abbassare la risposta combinata, quindi può sembrare simile ad un agonista in un contesto e simile ad un antagonista in un altro.12

Antagonismo neutrale, competitivo e non competitivo

Un antagonista neutro ha affinità per un recettore ma, nel sistema misurato, non aumenta o diminuisce in modo misurabile l'attività basale. Un antagonista competitivo reversibile può ridurre l’occupazione dell’agonista; in un esperimento concentrazione-risposta questo sposta comunemente la curva dell'agonista verso destra, mentre il massimo originale può rimanere raggiungibile se è presente una quantità sufficiente di agonista.

Un antagonista non competitivo può ridurre la segnalazione attraverso un altro sito o meccanismo. Questo può abbassare il massimo osservato, quindi l’aumento dell’agonista potrebbe non ripristinare completamente la risposta. Un massimo ridotto da solo non identifica il meccanismo molecolare: anche la riserva recettoriale, la dissociazione lenta o l'interferenza a valle possono influenzare la curva osservata.1328

Agonismo inverso e contesto di risposta

Alcuni recettori mostrano attività costitutiva: segnalazione misurabile anche senza un ligando esterno. Un agonista inverso stabilizza preferenzialmente uno stato recettoriale meno attivo e riduce l'attività basale; un antagonista neutro occupa il recettore senza modificare l'attività basale nel test. La densità del recettore, le proteine ​​di accoppiamento, l'amplificazione a valle, i tempi e la via di segnalazione misurata possono modificare il risultato. Un ligando può quindi essere un agonista in un dosaggio e un debole agonista o antagonista in un altro. La selettività è relativa, non è la stessa cosa della specificità.1345

Un recettore può segnalare lungo percorsi diversi

Un recettore può connettersi a più di una via di segnalazione. In una cellula e in un esperimento particolari, un agonista può favorire un percorso misurato rispetto a un altro agonista utilizzato come riferimento; i ricercatori chiamano questo bias del ligando o selettività funzionale. Il confronto dipende dal riferimento, dai percorsi, dai tempi e dalla sensibilità dei test. Anche le differenze nell’abbondanza dei recettori o nel macchinario cellulare possono modificare lo schema. Un’affermazione di laboratorio di bias di percorso non dimostra di per sé che un medicinale abbia meno danni o risultati migliori nelle persone: tali affermazioni richiedono prove cliniche.95

Un semplice esperimento concentrazione-risposta

Immagina un tessuto in cui un agonista di riferimento produce una risposta massima di 100 unità. Il composto A raggiunge 100 unità a 10 nanomolari; il composto B raggiunge le 60 unità anche ad una concentrazione molto più elevata; il composto C non produce alcuna risposta da solo ma fa sì che l'agonista di riferimento richieda una concentrazione più elevata. In quell'esperimento, A si comporta come un agonista completo, B come un agonista parziale e C come un antagonista il cui modello è compatibile con l'antagonismo competitivo. Uno spostamento verso destra da solo non prova che C competa nello stesso sito recettoriale; sono necessari ulteriori esperimenti vincolanti per testare tale meccanismo. L'esempio mostra come nascono le etichette da un confronto. Non stabilisce il dosaggio nell’uomo, la durabilità, gli effetti avversi, la distribuzione nei tessuti o il beneficio su un risultato importante per il paziente.248

Ciò a cui un test dei recettori non può rispondere da solo

Un esperimento di legame può mostrare che una molecola interagisce con un bersaglio, ma non può dimostrare da solo che l'interazione con il bersaglio cambi un sintomo o prevenga una malattia. Un segnale cellulare può trovarsi a valle di diversi recettori e un biomarcatore può muoversi senza migliorare il modo in cui una persona si sente o funziona. Anche uno studio sull’uomo ben controllato può rispondere solo alla popolazione, alla dose, al comparatore e al periodo di follow-up prespecificati. Mantenere i livelli separati: legame, risposta cellulare, risposta dei tessuti o dei circuiti e risultati importanti per il paziente. Passare da un livello a quello successivo solo quando le prove li collegano.467

Perché concentrazione e dose sono diverse

La concentrazione è la quantità di una sostanza in un volume misurato; la dose è la quantità somministrata. Una dose viene tradotta in concentrazione mediante assorbimento, distribuzione, metabolismo, clearance e tempo. Due studi possono utilizzare la stessa dose ma produrre esposizioni diverse, mentre un’elevata concentrazione in una piastra potrebbe non verificarsi mai nei tessuti umani. Per interpretare un’affermazione sulla potenza occorre quindi considerare la via di somministrazione, la formulazione, il momento del prelievo e la popolazione studiata. La curva concentrazione-risposta descrive il sistema testato, non una regola di dosaggio personale.26

Un’affermazione sul meccanismo è un punto di partenza

Quando un titolo dice che un farmaco prende di mira un recettore, chiedi quale recettore e sottotipo sono stati studiati, se il risultato era un legame, un segnale cellulare, una risposta tissutale o un risultato nelle persone, quale ligando di riferimento ed endpoint sono stati utilizzati e se benefici e danni sono stati misurati in un periodo significativo. Un obiettivo spiega una domanda di ricerca; non stabilisce che un trattamento funzioni, sia approvato o sia sicuro per una determinata persona.246