La risposta finora
Il bersaglio di un medicinale è una struttura o un processo biologico con cui il medicinale interagisce per modificare il comportamento delle cellule o dell’organismo. I bersagli sono spesso proteine: recettori, enzimi, canali ionici o trasportatori. La parola descrive un livello di spiegazione, non una garanzia che il medicinale aiuterà una persona. Una molecola può legarsi a un bersaglio in una provetta senza raggiungerlo nel corpo, modificandolo abbastanza da avere importanza o producendo un risultato clinico utile.12
In questa pagina
- Bersaglio, tessuto e risultato sono diversi
- I recettori non sono tutta la storia
- Il coinvolgimento del target risponde a una domanda più ristretta
- Chiedi cosa significa "selettivo".
- Gli enzimi modificano la velocità di reazione
- I canali controllano il flusso e lo stato elettrico
- I trasportatori influenzano sia l'esposizione che l'effetto
- Dove si trova l'obiettivo cambia la domanda
- L'evidenza del meccanismo e l'evidenza clinica rispondono a domande diverse
- Un obiettivo non è un risultato
- Fonti
Da sinistra a destra: bersaglio, tessuto e risultato sono livelli di spiegazione diversi.
Bersaglio, tessuto e risultato sono diversi
Il bersaglio potrebbe essere una proteina. Il tessuto è dove opera. Il risultato è ciò che cambia per una persona. Mantenere questi livelli separati impedisce che un’osservazione molecolare venga presentata come un beneficio terapeutico dimostrato.1
I recettori non sono tutta la storia
Alcuni medicinali alterano la segnalazione attraverso i recettori. Altri influenzano gli enzimi, che aiutano a verificarsi le reazioni chimiche, o diverse strutture cellulari. Un'animazione basata sui recettori è appropriata solo quando tale meccanismo si adatta alla sostanza spiegata.1
Il coinvolgimento del target risponde a una domanda più ristretta
La prova che un medicinale raggiunge e interagisce con un bersaglio aiuta a stabilire se si verifica parte del meccanismo proposto. Non stabilisce l’entità del beneficio clinico, se i danni lo superano o se funziona per un’altra condizione. La ricerca clinica affronta queste domande più ampie.2
Chiedi cosa significa "selettivo".
Un medicinale può interagire in modo più forte con un bersaglio piuttosto che con un altro senza agire esclusivamente su un bersaglio. La selettività è quindi una preferenza misurata in condizioni di analisi e di esposizione specifiche, non una promessa che altri obiettivi non vengano mai coinvolti. “Mirato” non è sinonimo di “senza effetti collaterali”.31
Gli enzimi modificano la velocità di reazione
Gli enzimi sono catalizzatori biologici. Un medicinale può inibire un enzima, attivarlo, sostituire un enzima mancante o alterare le condizioni in cui opera. L’inibizione di un enzima può essere il meccanismo di trattamento previsto, ma lo stesso enzima potrebbe essere necessario in un altro tessuto o percorso. Il risultato dipende dalla disponibilità del substrato, dall'esposizione, dalla reversibilità, dalla durata e dalla capacità delle cellule di compensare. Un test enzimatico può mostrare un effetto molecolare diretto; uno studio clinico deve stabilire se tale cambiamento migliora un risultato importante per il paziente e quali altri effetti lo accompagnano.14
I canali controllano il flusso e lo stato elettrico
I canali ionici formano i pori attraverso le membrane. Quando si aprono o si chiudono, gli ioni selezionati si muovono attraverso la membrana, modificando il potenziale elettrico o la segnalazione intracellulare. Alcuni canali rispondono ai ligandi, alcuni alla tensione e altri a condizioni meccaniche o chimiche. I farmaci possono bloccare un canale, stabilizzare uno stato o alterare la probabilità che si apra. Poiché i canali contribuiscono alla funzione dei nervi, dei muscoli, del cuore e delle cellule secretorie, un bersaglio può avere effetti in più di un organo. La selettività per un sottotipo o stato è utile, ma non è una promessa di specificità assoluta. Ad esempio, la lidocaina utilizzata come anestetico locale blocca i canali del sodio sensibili alla tensione nei nervi, interrompendo gli impulsi elettrici che trasportano la sensazione. Ciò illustra l'obiettivo di un canale in una preparazione e un contesto specifici; la stessa molecola può avere effetti diversi in altri tessuti.548
I trasportatori influenzano sia l'esposizione che l'effetto
Le proteine trasportatrici spostano ioni, nutrienti, neurotrasmettitori, farmaci o metaboliti attraverso le membrane. Un medicinale può inibire un trasportatore, competere con un carico normale o utilizzare un trasportatore per entrare o uscire da una cellula. I trasportatori influenzano quindi l’assorbimento, la distribuzione nei tessuti, il passaggio attraverso barriere come quella emato-encefalica e l’eliminazione da parte del fegato o dei reni. Un secondo medicinale può modificare la quantità di trattamento che raggiunge l’obiettivo proposto modificando l’esposizione, anche quando non vincola quell’obiettivo. Questo è il motivo per cui non sempre è possibile separare il bersaglio e la destinazione del farmaco. L’EMA, ad esempio, spiega che empagliflozin inibisce il trasportatore renale SGLT2, riducendo il riassorbimento del glucosio e aumentando il glucosio nelle urine. Questo meccanismo aiuta a spiegare un effetto sulla glicemia; i suoi benefici e rischi clinici richiedono ancora prove specifiche per prodotto e indicazione.467
Dove si trova l'obiettivo cambia la domanda
Un bersaglio con un sito di legame accessibile all'esterno di una cellula può essere raggiunto da una molecola che non può attraversare la membrana, mentre un bersaglio all'interno della cellula può richiedere che il medicinale attraversi una membrana e rimanga non legato abbastanza a lungo per interagire. La concentrazione apparente nel sangue quindi non è la stessa concentrazione nel sito bersaglio. Il coinvolgimento di un bersaglio proposto nel tessuto pertinente dipende da molti fattori. Tra questi ci sono il legame proteico, il metabolismo e i metaboliti attivi, il pH locale, le barriere tissutali, la densità dei recettori e le molecole concorrenti. Queste variabili possono far sì che due persone rispondano in modo diverso anche quando ricevono la stessa dose nominale.64
L'evidenza del meccanismo e l'evidenza clinica rispondono a domande diverse
Un test di legame chiede se una molecola interagisce con un bersaglio. Un esperimento cellulare chiede cosa succede in un particolare ambiente cellulare. Uno studio sugli animali aggiunge la biologia dell’intero organismo, ma la sua esposizione, il metabolismo e il modello di malattia possono differire dalle condizioni umane. La ricerca clinica si chiede se l’intervento modifichi i risultati nelle persone rispetto a un comparatore specificato e se i benefici rimangono accettabili a parte i danni. Le prove a un livello possono supportare un'ipotesi per il livello successivo senza dimostrarla. Una dichiarazione target dovrebbe quindi indicare il sistema, la concentrazione, i tempi e il risultato che sono stati effettivamente misurati.21
Un obiettivo non è un risultato
La catena dal bersaglio all'esito ha diversi collegamenti: interazione molecolare, risposta cellulare, fisiologia dei tessuti, sintomi o funzione ed esito clinico a lungo termine. Un farmaco può cambiare un obiettivo senza migliorare il modo in cui una persona si sente o funziona. Nell’esempio di empagliflozin, l’aumento del glucosio urinario è vicino al meccanismo di trasporto; tale osservazione da sola non può stabilire un beneficio importante per il paziente o dimostrare che i danni sono accettabili. Un meccanismo proposto può fallire perché il bersaglio non è stato sufficientemente coinvolto, la biologia della malattia è stata identificata erroneamente, l’effetto era troppo piccolo, il comparatore ha funzionato in modo diverso o i danni compensano il beneficio. Quando un titolo dice che un medicinale prende di mira una proteina, chiedi quale bersaglio o isoforma è stato misurato, che tipo di prove sono state utilizzate, se il medicinale ha raggiunto il tessuto interessato a una concentrazione effettiva non legata, quali altri bersagli sono stati testati e se sono stati misurati risultati e danni importanti per il paziente.127
Fonti, mantenute vicine.
Fonti di supporto selezionate; non si tratta di una revisione completa della letteratura.
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