Perché i medicinali hanno effetti collaterali?

Un obiettivo previsto può avere diversi lavori

La modifica di un'interazione molecolare può influenzare diversi processi in diversi tessuti. Recettori, enzimi, trasportatori e canali ionici sono spesso distribuiti tra gli organi anziché confinati nel tessuto indicato nel meccanismo principale di un trattamento. Un effetto indesiderato non significa sempre che il medicinale abbia colpito il bersaglio “sbagliato”; può riflettere lo stesso bersaglio che funziona altrove o un'interazione con un altro bersaglio con un'esposizione diversa. Un diagramma del meccanismo può mostrare un percorso plausibile senza prevedere la frequenza con cui l’effetto si verifica nelle persone o quanto sarà importante dal punto di vista clinico.1

L'esposizione è parte dell'immagine

Gli effetti dipendono da cosa raggiunge i tessuti e per quanto tempo, non semplicemente dalla quantità somministrata. L'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo, l'escrezione, la funzione degli organi, la formulazione e le interazioni con altre sostanze possono modificare l'esposizione. Differenze di età, genetica, malattia e trattamento di base possono modificare la concentrazione su un bersaglio o la risposta ad esso. Questo è il motivo per cui un’ampia dichiarazione sulla sicurezza senza prodotto, dose, popolazione, comparatore e finestra temporale è incompleta. Una concentrazione misurabile può rimanere dopo che un effetto clinicamente importante è terminato, mentre un metabolita o una risposta a valle può persistere dopo la caduta della molecola madre.3413

Evento non significa automaticamente causa

Un evento avverso è un evento medico spiacevole dopo che un partecipante ha ricevuto un intervento, indipendentemente dal fatto che sia considerato correlato o meno a tale intervento; il termine non dimostra la causalità. Una reazione avversa al farmaco è un termine più ristretto: nella ricerca pre-approvazione, indica almeno una ragionevole possibilità che il medicinale abbia causato la risposta indesiderata, non necessariamente una prova di causalità. Durante il trattamento possono verificarsi mal di testa, infezioni o cadute poiché tali eventi si verificano anche nella popolazione di base. Un comparatore aiuta a mostrare se gli eventi si verificano più spesso in un gruppo di trattamento, mentre i tempi, i modelli dose-risposta, la plausibilità biologica, il dechallenge o il rechallenge e le spiegazioni alternative possono tutti informare una valutazione di causalità. Una segnalazione individuale può identificare un segnale, ma solitamente non è in grado di stabilire da sola la causalità o l'incidenza.2571189101516

Piccoli studi lasciano alcune domande aperte

Nel linguaggio della ricerca, «severo» e «grave» indicano cose diverse. La severità descrive l’intensità di un sintomo o di un effetto. Un evento avverso grave comprende invece la morte, un evento che in quel momento metteva a rischio la vita, il ricovero o il suo prolungamento, una disabilità persistente o significativa e un’anomalia congenita. Anche un evento medico importante può essere classificato come grave se il giudizio clinico stabilisce che mette in pericolo la persona o richiede un intervento per prevenire uno di questi esiti. Una visita d’urgenza senza ricovero non è automaticamente un evento avverso grave, anche se può soddisfare un altro criterio.

Un sintomo severo può non soddisfare la definizione formale di evento avverso grave; un evento grave non deve necessariamente essere descritto come severo nel linguaggio quotidiano. Uno studio può riportare i danni osservati, ma essere troppo piccolo o breve per escludere problemi rari o ritardati. «Nessun evento grave osservato» non significa che un danno grave sia impossibile. Conta anche quante persone hanno interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati: guardare solo chi rimane nello studio può far sembrare migliore la tollerabilità. Il monitoraggio continua dopo l’approvazione.261114

Legge il denominatore e la finestra temporale

Un risultato di sicurezza utile indica quante persone hanno vissuto l'evento, in quale periodo e in quale gruppo di confronto. Se la nausea si è verificata in 12 persone su 100 che assumevano un medicinale e in 8 su 100 che assumevano placebo durante 12 settimane, la differenza osservata era di 4 persone in più che riferivano nausea ogni 100 persone in quel periodo; la relativa descrizione non sostituisce i conteggi assoluti. Chiedere se l'analisi includeva tutti coloro assegnati al trattamento, tutti coloro che hanno ricevuto una dose o solo coloro che hanno completato il follow-up. Gli investigatori hanno chiesto attivamente informazioni sui sintomi? Gli eventi ripetuti sono stati conteggiati una volta o separatamente? Le interruzioni del trattamento, i rapporti mancanti e il trattamento di salvataggio possono modificare il significato del risultato. Un risultato senza denominatore e finestra temporale non è un risultato di sicurezza completo.213

Perché i segnali post-mercato necessitano di contesto

Rapporti spontanei, registri, dati sulle richieste di risarcimento, cartelle cliniche elettroniche e studi dedicati sulla sicurezza possono rivelare modelli dopo l'approvazione, quando più persone utilizzano un prodotto per un periodo più lungo e in circostanze più diverse. Le segnalazioni spontanee possono evidenziare un possibile segnale ma risentono delle abitudini di segnalazione, della pubblicità e delle mancanze informative; un cluster da solo non costituisce una stima di incidenza o una prova di causalità. Alcuni studi su registri o cartelle cliniche possono includere gruppi di confronto, sebbene le loro conclusioni dipendano da come tali gruppi vengono selezionati e da altre fonti di bias. I sistemi normativi possono richiedere una segnalazione rapida di eventi sospetti gravi e inaspettati, ma l’esistenza di una segnalazione non dimostra di per sé che il prodotto abbia causato l’evento.111210

I numeri relativi necessitano di un denominatore assoluto

Un rischio relativo confronta la percentuale di persone con un evento in due gruppi; non dice quanto fosse comune l'evento all'inizio. In un ipotetico confronto di un anno, se un evento si verifica in 2 persone su 1.000 senza trattamento e in 3 su 1.000 con esso, il rischio relativo è 1,5, ma la differenza assoluta è di una persona in più su 1.000 in quella finestra temporale. Un titolo può far sembrare importante una grande variazione relativa nascondendo una piccola differenza assoluta, o fare il contrario quando il rischio di base è elevato. Leggi insieme il conteggio degli eventi, le dimensioni dei gruppi e il periodo di follow-up e controlla se l'analisi conta persone o eventi ripetuti.213

Un controllo di cinque domande

Cosa è stato osservato esattamente e come è stato definito? Quante persone l'hanno sperimentato in ciascun gruppo e in quale periodo? Qual era il tasso di fondo? Sono stati segnalati separatamente l’intensità dei sintomi, la gravità formale degli eventi e le interruzioni del trattamento? Quanti partecipanti stavano ancora fornendo dati al momento indicato? Quali prove supportano la causalità e cosa rimane compatibile con il caso, la malattia o un’altra esposizione? Se mancano queste risposte, la conclusione responsabile potrebbe essere solo che è stato segnalato un evento indesiderato o che un segnale merita ulteriori studi. Questa pagina spiega le prove; non dice a un individuo di iniziare, interrompere o modificare un medicinale.7892