La respuesta hasta ahora
El objetivo de un medicamento es una estructura o proceso biológico con el que el medicamento interactúa para cambiar el comportamiento de una célula u organismo. Los objetivos suelen ser proteínas: receptores, enzimas, canales iónicos o transportadores. La palabra describe un nivel de explicación, no una garantía de que el medicamento ayudará a una persona. Una molécula puede unirse a un objetivo en un tubo de ensayo sin alcanzarlo en el cuerpo, cambiarlo lo suficiente como para importar o producir un resultado clínico útil.12
En esta página
- El objetivo, el tejido y el resultado son diferentes
- Los receptores no son toda la historia
- La participación objetivo responde a una pregunta más específica
- Pregunte qué significa “selectivo”
- Las enzimas cambian las velocidades de reacción
- Los canales controlan el flujo y el estado eléctrico.
- Los transportadores afectan tanto la exposición como el efecto.
- El lugar donde se encuentra el objetivo cambia la pregunta
- La evidencia del mecanismo y la evidencia clínica responden a diferentes preguntas
- Un objetivo no es un resultado
- Fuentes
De izquierda a derecha: la diana, el tejido y el resultado son distintos niveles de explicación.
El objetivo, el tejido y el resultado son diferentes
El objetivo podría ser una proteína. El tejido es donde opera. El resultado es lo que cambia para una persona. Mantener estos niveles separados evita que una observación molecular se presente como un beneficio demostrado del tratamiento.1
Los receptores no son toda la historia
Algunos medicamentos alteran la señalización a través de receptores. Otros afectan a las enzimas, que ayudan a que se produzcan reacciones químicas, o a diferentes estructuras celulares. Una animación basada en receptores es apropiada sólo cuando ese mecanismo se ajusta a la sustancia que se explica.1
La participación objetivo responde a una pregunta más específica
La evidencia de que un medicamento alcanza un objetivo e interactúa con él ayuda a establecer si se produce parte del mecanismo propuesto. No establece el tamaño del beneficio clínico, si los daños lo superan o si funciona para otra afección. La investigación clínica aborda esas cuestiones más amplias.2
Pregunte qué significa “selectivo”
Un medicamento puede interactuar más fuertemente con un objetivo que con otro sin actuar exclusivamente sobre un objetivo. Por lo tanto, la selectividad es una preferencia medida bajo condiciones de exposición y ensayo específicas, no una promesa de que nunca se abordarán otros objetivos. "Dirigido" no es sinónimo de "sin efectos secundarios".31
Las enzimas cambian las velocidades de reacción
Las enzimas son catalizadores biológicos. Un medicamento puede inhibir una enzima, activarla, reemplazar una enzima faltante o alterar las condiciones en las que opera. La inhibición de una enzima puede ser el mecanismo de tratamiento previsto, pero es posible que se necesite la misma enzima en otro tejido o vía. El resultado depende de la disponibilidad del sustrato, la exposición, la reversibilidad, la duración y si las células pueden compensar. Un ensayo enzimático puede mostrar un efecto molecular directo; un estudio clínico debe establecer si ese cambio mejora un resultado importante para el paciente y qué otros efectos lo acompañan.14
Los canales controlan el flujo y el estado eléctrico.
Los canales iónicos forman poros a través de membranas. Cuando se abren o cierran, los iones seleccionados se mueven a través de la membrana, cambiando el potencial eléctrico o la señalización intracelular. Algunos canales responden a ligandos, algunos al voltaje y otros a condiciones mecánicas o químicas. Los medicamentos pueden bloquear un canal, estabilizar un estado o alterar la probabilidad de que se abra. Debido a que los canales contribuyen a la función de los nervios, músculos, corazón y células secretoras, un objetivo puede tener efectos en más de un órgano. La selectividad para un subtipo o estado es útil, pero no es una promesa de especificidad absoluta. Por ejemplo, la lidocaína utilizada como anestésico local bloquea los canales de sodio sensibles al voltaje en los nervios, interrumpiendo los impulsos eléctricos que transmiten las sensaciones. Esto ilustra un canal objetivo en una preparación y entorno específicos; una misma molécula puede tener diferentes efectos en otros tejidos.548
Los transportadores afectan tanto la exposición como el efecto.
Las proteínas transportadoras mueven iones, nutrientes, neurotransmisores, medicamentos o metabolitos a través de las membranas. Un medicamento puede inhibir un transportador, competir con una carga normal o utilizar un transportador para entrar o salir de una célula. Por lo tanto, los transportadores afectan la absorción, la distribución tisular, el paso a través de barreras como la barrera hematoencefálica y la eliminación por el hígado o los riñones. Un segundo medicamento puede cambiar la cantidad de un tratamiento que alcanza su objetivo propuesto cambiando la exposición, incluso cuando no se une a ese objetivo. Por eso no siempre se puede separar el objetivo y el destino del medicamento. Por ejemplo, la EMA explica que la empagliflozina inhibe el transportador renal SGLT2, reduciendo la reabsorción de glucosa y aumentando la glucosa en la orina. Ese mecanismo ayuda a explicar un efecto sobre la glucosa en sangre; sus beneficios y riesgos clínicos aún requieren evidencia específica del producto y de la indicación.467
El lugar donde se encuentra el objetivo cambia la pregunta
Una molécula que no puede cruzar la membrana puede alcanzar un objetivo con un sitio de unión accesible en el exterior de una célula. Un objetivo dentro de la célula puede requerir que el medicamento cruce una membrana y permanezca sin unirse el tiempo suficiente para interactuar. Por lo tanto, la concentración aparente en sangre no es la misma que la concentración en el sitio objetivo. Si un objetivo propuesto está involucrado en el tejido relevante depende de muchos factores. Entre ellos están la unión a proteínas, el metabolismo y los metabolitos activos, el pH local, las barreras tisulares, la densidad del receptor y las moléculas competidoras. Estas variables pueden hacer que dos personas respondan de manera diferente incluso cuando reciben la misma dosis nominal.64
La evidencia del mecanismo y la evidencia clínica responden a diferentes preguntas
Un ensayo de unión pregunta si una molécula interactúa con un objetivo. Un experimento celular pregunta qué sucede en un entorno celular particular. Un estudio en animales añade la biología de todo el organismo, pero su exposición, metabolismo y modelo de enfermedad pueden diferir de las condiciones humanas. La investigación clínica pregunta si la intervención cambia los resultados en las personas en comparación con un comparador específico, y si los beneficios siguen siendo aceptables junto con los daños. La evidencia en un nivel puede apoyar una hipótesis para el siguiente nivel sin probarla. Por lo tanto, una declaración objetivo debe indicar el sistema, la concentración, el momento y el resultado que realmente se midieron.21
Un objetivo no es un resultado
La cadena desde el objetivo hasta el resultado tiene varios vínculos: interacción molecular, respuesta celular, fisiología del tejido, síntomas o función y resultado clínico a largo plazo. Un medicamento puede cambiar un objetivo sin mejorar cómo se siente o funciona una persona. En el ejemplo de la empagliflozina, el aumento de la glucosa en orina está cerca del mecanismo transportador; esa observación por sí sola no puede establecer un beneficio importante para el paciente ni mostrar que los daños son aceptables. Un mecanismo propuesto puede fallar porque el objetivo no estuvo suficientemente involucrado, la biología de la enfermedad se identificó erróneamente, el efecto fue demasiado pequeño, el comparador se desempeñó de manera diferente o los daños compensaron el beneficio. Cuando un titular dice que un medicamento se dirige a una proteína, pregunte qué objetivo o isoforma se midió, qué tipo de evidencia se utilizó, si el medicamento alcanzó el tejido relevante en una concentración libre efectiva, qué otros objetivos se probaron y si se midieron resultados y daños importantes para el paciente.127
Fuentes, cercanas.
Fuentes de apoyo seleccionadas; no es una revisión completa de la literatura.
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